母乳喂養和過敏研究進展

關鍵信息

●純母乳喂養至少三個月可降低過敏性皮炎(至少在嬰兒期)的發病率。

●但是對哮喘,過敏性鼻炎,過敏原皮膚試驗陽性或食物過敏的發病風險卻沒有明確的降低作用。

●需要開展進一步的流行病學和基礎實驗室研究以瞭解特異性的促過敏因,喂養方式,其它的營養(如某些微量元素)和環境因素對過敏性疾病發生風險的影響。

摘要

母乳喂養是否可以預防過敏性疾病的發生,這一話題已討論瞭75年並被廣泛研究。本文中我們對已發表的關於嬰幼兒喂養和過敏性疾病(特應性皮炎,哮喘,過敏性鼻炎,過敏原皮膚試驗陽性和食物過敏)發生風險相關性的研究進行瞭總結,主要是其他作者所著的系統綜述和meta分析。另外,也納入瞭我們在白俄羅斯兒童中所開展的一項促進母乳喂養的群組隨機化的長期隨訪研究。

引言

母乳喂養是否可以預防過敏性疾病的發生,這一話題已討論瞭75年並被廣泛研究。隨著母乳喂養在20世紀70年代的興起,大量研究表明母乳喂養可以降低特應性濕疹(特應性皮炎)、哮喘、花粉癥及皮膚過敏試驗的陽性率,傳統的牛奶或大豆來源的配方奶可能會增加嬰兒的過敏風險。其中許多研究顯示純母乳喂養或延長母乳喂養的時間能夠提供更多的保護作用。有幾項研究發現母乳喂養對有過敏風險的兒童來說,具有更好的保護效應,過敏風險通常是指一級親屬(母親、父親或兄妹)罹患一種或多種特應性疾病。然而,一些研究表明母乳喂養並不能降低過敏風險,甚至可能會增加過敏風險。

本文中我們對已發表的關於嬰幼兒喂養和過敏性疾病發生風險相關性的研究進行瞭總結,主要是其他作者所著的系統綜述和meta分析。另外,也納入瞭我們在白俄羅斯兒童中所開展的一項促進母乳喂養的群組隨機化的長期隨訪研究。

方法學上存在的問題

在設計,分析和解釋與嬰兒喂養方式相關的健康結局時,研究方法上的問題是不可避免的。其中一些問題是普遍存在的,但對有關過敏性疾病的研究而言,還存在一些特殊的問題(表1)。例如,所有有關嬰兒喂養方式與健康結局相關性的研究中普遍存在母乳喂養程度或持續時間的錯誤分組,但是對特應性疾病而言這個問題更加棘手,因為很難推測什麼程度的純母乳喂養或持續多久才能確切地提供保護作用。一方面,即使是很少量的外源性蛋白抗原,如牛奶或大豆蛋白,在理論上都可以使嬰幼兒致敏。另一方面,過敏性疾病和嬰幼兒配方奶中的牛奶,大豆或其他外源性抗原致敏作用之間的相關性仍不清楚。免疫耐受(即在早期引入足夠劑量的抗原,實際上可以減少之後在嬰兒或兒童期對同一抗原的高敏感性)使得分級效應(劑量-反應)的解釋進一步復雜化。

另一個方法學上的問題是特應性的診斷:大多數兒科醫生和傢庭醫生都很清楚,癢的孩子並非都有過敏性皮炎,喘息的孩子並非都有哮喘,打噴嚏的孩子並非都患有花粉癥。沒有哪一種血液、肺功能或其他檢查,可以明確地診斷過敏性疾病。這個問題導致瞭在過去不同時間所開展的各項研究中,特應性疾病患兒的表型上存在一定的異質性。此外,在前瞻性隊列研究中,潛在的診斷偏倚是顯而易見的,因為醫生清楚地知道嬰兒的喂養史。回顧性研究(病例對照)也不能避免這樣的診斷偏倚,因為已知的是否患有過敏性疾病的信息會影響對嬰幼兒喂養史的判定(即使不是有意的行為)。

如前所述,一些早期的研究報道效應修飾作用,即對於那些過敏性疾病發病風險較高或較低的嬰兒(根據傢族史判斷),母乳喂養可起到較高或較低的保護作用。如果情況屬實,相對於低過敏風險、或者由高風險和低風險的兒童組成的混雜隊列而言,僅由高過敏風險兒童組成的研究可能會產生不同的結果。


 
另一個重要的方法學問題是發表偏倚:陽性結果(例如配方奶喂養會增加兒童過敏風險)的論文更易投稿並被錄用。無法知道有多少陰性結果的研究從未投稿,或者盡管作者多次投稿,但仍被拒用。陽性結果易於發表的傾向性將不可避免地導致已發表的研究本身存在的偏倚。

上文提到的許多方法學的問題,理論上可以通過隨機對照設計加以克服。然而,隨機地讓母親和她們的嬰兒選擇母乳喂養與人工喂養,甚至隨機選擇不同的哺乳持續時間或母乳喂養程度,這是不可行的,也是不道德的。另一方面,隨機地提倡母乳喂養是可行的和符合倫理的。試圖影響最初喂養方式(母乳喂養與配方奶)的選擇是不太可行的,因為喂養方式通常在嬰兒誕生之前,有時甚至在懷孕之前已經確定。此外,喂養方式的選擇可受許多人的影響,包括準媽媽的父母、其他親屬、公婆、同伴、朋友和醫護人員等。

隨機給予幹預以促進純母乳喂養和延長哺乳持續時間,而不是對最初的喂養方式進行隨機化,這是更為實際的做法。如果幹預成功地增加瞭母乳喂養的持續時間和程度,並且兩組(幹預組與對照組)的母乳喂養持續時間和程度出現實質性的不同。那麼,采用意向性治療分析方法(例如根據隨機分組,而不是實際接受的喂養方式),同時在樣本量較大的情況下,在判斷純母乳喂養及持續時間對過敏性疾病的影響時可得出強有力的結論。這是我們在PROBIT(促進母乳喂養的幹預試驗)研究中所采用的策略,其方法和結果將在後文詳加介紹。

特應性皮炎

2001年Gdalevich等開展瞭一項前瞻性隊列研究的系統綜述和meta分析,之後Ip等對此又進行瞭進一步的綜述。他們的研究結果顯示純母乳喂養至少達3個月,可以顯著降低特應性皮炎的患病風險。與無傢族過敏史的兒童相比[OR0.84(0.59-1.19)],一級親屬中有特應性疾病患者的兒童,其風險降低的程度更高(OR值0.58,95%可信區間0.41-0.92)。但是針對高風險兒童所得到的研究結論可能存在偏倚,因為所納入得Chandra等人所做的3項研究,其結果顯示人工喂養的嬰幼兒過敏疾病發病風險顯著增加,但是這三項研究有編造數據的嫌疑。

關於PROBIT詳細的研究方法之前已有報道。它是一項通過幹預促進母乳喂養的群體隨機試驗,其方法基於WHO和聯合國國際兒童緊急基金愛嬰醫院的倡議,旨在促進和支持母乳喂養,尤其對那些剛開始就選擇母乳喂養的母親。隨機單位(群體)是婦產醫院和各醫院的一個附屬分科門診(健康及患病兒童隨訪的門診),隨機方法是基於隨機數字表和擲硬幣的雙隨機。在隨機試驗期間,對照組婦產醫院和分科門診繼續其診療實踐和方案。


 
我們從31傢婦產醫院和分科門診中共招募瞭17046位產後留院觀察的母親及母乳喂養的健康嬰兒;所有的嬰兒均在1996年或1997年出生,出生體重至少為2500g,且孕周至少為37周。分別在1,2,3,6,9,12個月時進行隨訪,隨訪時由分科門診的兒科醫生完成一個數據表,其中包含詳細的關於嬰兒喂養信息,體重,身長,頭圍的測量,以及胃腸道或呼吸道感染的癥狀、皮疹和其它疾病情況。如圖1所示,幹預措施導致在出生後第一年內母乳喂養持續時間的顯著差別。此外,幹預組在3個月時的純母乳喂養率比對照組高出7倍(43.3%vs. 6.4%,P<0.001),但在6個月時,兩組的純母乳喂養率均較低(7.9%vs0.6%,P = 0.01)。按照群組進行調整後,轉乳風險比為0.70(95%CI0.59-0.83),不連續純母乳喂養的風險比為0.29(0.19-0.46)。

如果皮疹持續至少2周或者至少消失1周後又復發,發癢並且出現在臉上、手臂或腿的伸面,即可被歸類為特應性皮炎。幹預組滿足特應性皮炎診斷標準的皮疹發生率為3.3%,對照組為6.3%,集群歸因OR為0.54(0.31-0.95)。奇怪的是,我們還發現母乳喂養對那些未達到特應性皮炎診斷標準的皮疹也具有保護作用,[9.9% vs. 13.5%;集群歸因OR 0.59(0.38-0.92)],提示這些皮疹中有許多也可能屬於特應性皮炎。

PROBIT研究中的兒童在6.5歲時接受隨訪,關於是否患有特應性皮炎(反復發癢的皮疹和已經患有的濕疹)的問題選自“兒童哮喘和過敏癥的國際研究(ISAAC)”問卷。在對這兩個問題上的回答上,幹預組與對照組兒童的陽性回答率分別為4.9vs3.6和1.0vs1.1%,沒有統計學差異(表2)。這些 問題是在對父母進行回訪的基礎上完成的,然而回訪的比例相當低。因此,與前文所述的兒科醫生在第一年內完成的癥狀檢查表相比,根據問卷調查得到的結果是,兩組之間無顯著性差異,這很好地反映瞭這種評估方法的有效性較低。

哮喘

Gdalevich等對嬰兒喂養方式與哮喘發病率的前瞻性隊列研究所做的系統綜述顯示,純母乳喂養至少3個月,對哮喘的發生具有保護效應,其OR值為0.70 (95% CI 0.60–0.81)。再次證實與沒有傢族史的兒童相比[OR0.73(0.62-0.86)],對過敏傢族史陽性的兒童[OR0.52(0.35-0.79)],這種保護效應似乎更高。

因為Chandra and Hamed的研究可能存在數據造假,針對特應性皮炎的meta分析在納入這項研究後,過敏傢族史陽性的兒童,哮喘的分析結果可能存在偏倚。IP等排除瞭Chandra andHamed的研究,加入瞭自Gdalevich等的meta分析之後的最近發表的幾項研究,重新作瞭meta分析,所得OR值為0.86(95%CI0.62-1.18),結果並無統計學意義。


 
PROBIT研究中我們對哮喘的診斷是基於這些兒童6.5歲時所做的ISAAC問卷。ISAAC問卷中與哮喘有關的問題包括是否曾經患有喘息,是否曾在過去12個月內有過喘息,以及曾經有過哮喘。這3個問題的陽性回答集群歸因OR分別是1.1 (0.6–1.8), 1.0(0.7–1.6), and1.2(0.7–1.9),(表2)。這些結果與IP等[17]的meta分析結果一致,並不支持母乳喂養對哮喘具有保護作用這一結論。

過敏性鼻炎

Mimouni Bloch等開展瞭一項有關純母乳喂養至少3個月和之後過敏性鼻炎(花粉癥)患病風險關系的meta分析。目前此方面的研究並不多。該項研究雖然發現瞭保護效應,但卻不具有統計學意義[OR 0.74 (95% CI 0.54–1.01)]。實際上,純母乳喂養在未經選擇的兒童中的保護效應[OR 0.68 (0.47–0.99)],要高於那些過敏傢族史陽性的兒童[OR 0.87(0.48–1.58)]。值得註意的是,Chandra的研究沒有關於特應性的報道。

在PROBIT研究中,從ISAAC問卷選取的相關問題包括是否曾經罹患花粉癥,是否在調查之前的12個月內出現過花粉過敏(表2)。結果表明幹預組並未出現過敏風險的降低[集群歸因OR分別是1.1 (0.6–1.9)和1.0 (0.6–1.8)]。

皮膚過敏原實驗陽性

據我所知,已發表的系統綜述或meta分析中沒有過敏原致敏方面的研究,致敏性的判斷是根據觀察皮膚接觸常見過敏原後是否出現高敏感性。在隨訪期限長達6.5年的PROBIT研究中,我們用5種吸入性抗原進行瞭皮膚點刺試驗(SPT):屋塵蟎、貓、樺樹花粉、混合北草和鏈格孢屬。以生理鹽水和組胺(1毫克/毫升)分別作為陰性對照和陽性對照。陽性結果的判斷標準是風團平均直徑≥3毫米或潮紅≥610毫米,計算方法是減去生理鹽水對照組平均直徑後所得的最長和正交的直徑取平均值。陰性測試結果的判斷需要參照陽性組胺試驗的結果,即風團平均直徑(減去生理鹽水平均直徑)≥3毫米或潮紅≥5毫米。實驗組和對照組的SPT結果如表3所示。盡管任何一項集群歸因OR值都沒有達到統計學意義,實驗組陽性SPT結果稍多於對照組。

食物過敏

很少有研究探討母乳喂養對食物過敏的影響,據我所知在這個問題上沒有相關的系統綜述或meta分析。研究所使用的食物過敏的定義不同,大多數是根據父母的報告而很少進行皮膚過敏原測試或雙盲激發試驗。盡管有報道稱出生後最初幾天內用配方奶粉喂養之後改為母乳喂養的嬰兒在出院後發生瞭牛奶過敏,對照研究並未顯示配方奶喂養或短期少量母乳喂養可使嬰兒對牛奶或其它食物的過敏風險增加。最近澳大利亞的一項長期隨訪研究表明,在出生後3個月內純母乳喂養可使嬰兒到7歲時食物過敏風險顯著降低,但14歲時仍然存在顯著的高風險。

結論

Gdalevich和Ip所做的meta分析以及PROBIT研究的結果都支持純母乳喂養及延長母乳喂養(≥3個月)可降低特應性皮炎的發病風險,至少在嬰兒期如此。但是對於其他過敏性疾病,如哮喘、過敏性鼻炎、過敏原皮膚測試陽性以及食物過敏等,目前的研究是遠遠不夠。

未來的研究應關註其他的環境因素,包括其他室內外環境污染物。鑒於一些效應修飾作用(對那些一級親屬有過敏史,過敏風險較高的兒童,母乳喂養的保護作用更強),基因與環境相互作用的研究,應評估營養(包括特定的微量營養素)和環境因素與某些高危的遺傳多態性之間的交互作用對過敏結局的影響程度。為瞭瞭解嬰兒喂養和其他營養及環境因素之間的相互作用,未來的研究應該努力細化特應性表型的分類。在瞭解過敏性疾病發展過程中潛在的生物作用途徑和機制中,隨著對基因,表觀遺傳組學和蛋白質組學標記物的深入分析,現已認識到喂養方式和營養及環境因素之間的相互作用可能與更多的同質性表型有關。

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